Какви са критериите за наследствен рак на гърдата?

В крайна сметка всеки рак се развива в резултат на множество нарушения в клетъчната ДНК, които водят до такива промени в клетката, че тя да е способна да избяга процесите контролиращи клетъчното делене и да придобие нови способности:

1. на нерегулирано клетъчно делене;
2. за осигуряване на туморния растеж;
3. придобиване на метастатичен потенциал (способност да се разпространява в други части ня тялото)(1).

Всички хора натрупват т.нар соматични мутации (промени в ДНК, които не са наследствени) през целия си живот. Те са два основни вида – активиращи и съпътстващи. Активиращите мутации, са онези, които водят до развитието на рак.

От друга страна е установено, че роднините по първа, втора и трета линия на болни с рак на гърдата имат по-висок от средния популационен риск за развитие на РГ. (2) При тях се установяват мутации в гени, които могат да се предават по наследство и са свързани с повишен риск от РГ.  Тези гени имат различна способност/сила да проявят своето въздействие. Тази способност на гените да се проявяват се нарича пенетрантност. Гените, свързани с наследствения РГ, се разделят на такива с висока, средна и ниска пенетрантност. С висока пенетрантност са BRCA1/2, TP53, STK11,PTEN, CDH1. Все пак, наличието на някой от тези гени, не значи, че човек ще развие задължително рак. Проучване сред близо 10 000 носители на мутации в BRCA1/2  гените устаноява, че риска за развитие на рак на гърдата до 80 гoшната вързаст при носителите на BRCA1 e 72%, при носителите на BRCA2 e 69%. Риска за развитие на овариален карцином е за BRCA1 носителите е 44%, а за BRCA2 носителите е 17%. (3)

Критерии за наследствен карцином

Наследствените ракови синдроми възникват от мутации в половите клетки, унаследени от единия и/или от двамата родители,  което има за резултат повишен риск за развитие на рак от определен човек в сравнение с общата популация. Специфично мутациите в гените BRCA1 и BRCA2 водят до значително увеличен риск за развитие на рак на гърдата и на яйчниците -7 и 25 пъти по-висок риск. Макар да съществуват и други гени определящи наследствени ракови синдроми, който може да включват и рак на гърдата повече от 90% от наследствените случаи на рак на гърдата или яйчниците се дължат на мутации в BRCA1 и BRCA2 гените(4, 5). Честотата на мутациите в BRCA гените са различни при различните молекулни субтипове рак на гърдата. В Испания едно проучване на споредични случаи на рак на гърдата, установява, че 1.8% от случаите на РГ са наследствени. В САЩ проучване сред пациенти с ниска експресия на рецепторите за естроген и прогестерон и без експресия на епидермалния растежен фактор 2 (HER2), установява мутации в BRCA  в 36.9% от случите. В проучвания на честотата на тези мутации независимо от вида на тумора мутации се установяват в 2.9% от случаите (Италия) и 3% (Южна Корея). В други проучвания, обхващащи само тройно негативно карциноми, честотата варира от 9.3 до 15%(6). Едно малко проучване на 200 български пациентки, установява мутации BRCA1 и BRCA2 в 19.5% от случаите(7).

Американската мрежа за изследване на рака (National Comprehensive Cancer Network, NCCN), публикува клиничните индикации за изследване на пациенти със съмнение за наследствен рак на гърдата или яйчниците.

Такива са всички хора

1. кръвни родственици на хора с доказани мутации в някой от гените, свързани с карцином – BRCA1, BRC2, CDH1, PALB2, PTEN, TP53 и други.
2. индивиди, отговарящи на критериите, които са били негативни след изследване с предишни по-ограничени тестове.
3. индивиди, отговарящи на критериите на синдрома на Li-Fraumeni, Cowden или Lynch.

Изследване може да се обмисли при индивиди, които са част от Ешкенази еврейте, без да са налице други рискови фактори.

При пациенти с доказан КГ, критериите за генетично изследване включват:

1. болни с анамнеза за рак на гърдата и поне едно от следните условия:

1. диагностициран преди 45 годишна възраст;
2. диагностициран между 46 и 50 годишна възраст, но:
   1. с неясна фамилна история;
   2. втори карцином, независимо от възрастта на диагноза;
   3. повече от един кръвен роднина с карцином на гърдата, яйчниците, панкреаса или простатата.
3. диагностициран след 51 годишна възраст:
   1. ако има поне един кръвен роднина с едно от следните условия:
      1. жена, диагностицирана с КГ преди 50 или мъж с КГ, независимо от възрастта;
      2. карцином на яйчника, панкреаса или високорисков карцином на простата, независимо от възрастта.
   2. повече от 3 диагнози на КГ при пациента и/или негови близки роднини
   3. повече от двама роднини с КГ и карцином на простатата, независимо от възрастта на диагноза.
4. болни на всяка възраст, при които
   1. е необходимо да се вземе решение за прилагане на PARP инхибитори в лечението на метастатичен КГ;
   2. е необходимо да се вземе решение за адювантно лечение с olaparib при ранен, HER2 негативен КГ;
   3. карциномът е тройно-негативен;
   4. карциномът е лобуларен и пациентът има фамилна анамнеза за дифузен карцином карцином на стомаха;
   5. е диагностициран КГ при мъж;
   6. имат поне един роднина мъж, диагностициран с КГ.

Липсват индикации за генетивно изследване при:

Жени, диагностицирани над 65 години, без близки родственици на болни с рак на гърдата, яйчниците, панкреаса или простатата.

Мъже, диагностицирани с локализиран рак на простатата с Глисън скор под 7 и без близки родственици на болни с рак на гърдата, яйчниците, панкреаса или простатата.(8)

РЕФЕРЕНЦИИ

1.          Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70.

2.          Teerlink CC, Albright FS, Lins L, Cannon-Albright LA. A comprehensive survey of cancer risks in extended families. Genet Med. 2012;14(1):107-14.

3.          Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-16.

4.          Paluch-Shimon S, Pagani O, Partridge AH, Bar-Meir E, Fallowfield L, Fenlon D, et al. Second international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY2). Breast. 2016;26:87-99.

5.          Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998;62(3):676-89.

6.          Armstrong N, Ryder S, Forbes C, Ross J, Quek RG. A systematic review of the international prevalence of. Clin Epidemiol. 2019;11:543-61.

7.          Dodova RI, Mitkova AV, Dacheva DR, Hadjo LB, Vlahova AI, -Hadjieva MST, et al. Spectrum and frequencies of BRCA1/2 mutations in Bulgarian high risk breast cancer patients. BMC Cancer. 2015;15:523.

8.          NCCN