Мариела Василева-Славева (Клиника по хирургия на гърда, Университетска болница Аджибадем Сити Клиник – София)
Костантинос Зарампукас (Клиника по хирургия на гърда, Университетска болница Аджибадем Сити Клиник – София)
Свилен Маслянков (Клиника по хирургия „Проф. Александър Станишев“, Университетска болница „Александровска”– София)
Ангел Йорданов (Катедра по акушерски грижи, МУ – Плевен)
Вълкан Иванов (Клиника по хирургия на гърда, Университетска болница Аджибадем Сити Клиник – София)
Това, с което трябва да свикнем е, че няма един отговор за всички.
Резюме: Прилагането на молекулната класификация на карцинома на гърдата (КГ) е задължителен елемент в процеса на определяне на стадия на болния и избора на терапия. При болните с ранен КГ понастоящем се оформят две групи по отношение на прилагането на химиотерапия – болни с луминален тип А тумори, при които често търсим причина, за да насочим пациента за химиотерапия; и болни с агресивна туморна биология (с HER2 пре-експресиращ или тройно-негативен субтип), при които търсим причина, за да не ги насочим към такава. Провеждането на неоадювантна химио- и таргетна терапия ни дава възможност да отдиференцираме пациентите, които имат нужда и от допълнително лечение след операцията. Най-често това са болни, при които не е постигнат пълен патологичен отговор (ППО). Молекулната класификация ръководи терапията на пациентите и след провеждане на начално лечение. Така неоадювантната терапия увеличава възможностите на болните за излекуване. Пациентите с тройно-негативни тумори, при които не е постигнат ППО след проведена терапия, са показани за адювантна терапия с capecitabine, a с HER2 позитивни тумори – най-често за терапия с T-DM1.
Молекулярната медицина и карциномът на гърдата
С развитието на молекулярната медицина и познанието ни за биологията на туморите се обогатява постоянно. При все повече солидни тумори се създават класификации, базирани на молекулни прогностични и предиктивни фактори и карциномът на гърдата (КГ) не е изключение. През 2011 г. на конгреса в Saint Gallen се предлага молекулна класификация, според която КГ се разделя на 4 подтипа в зависимост от експресията на четири специфични маркера:
• Луминален субтип А – туморите са позитивни за рецептора за естроген и/или прогестерон и негативни за HER2, Ki 67 <14%;
• Луминален субтип Б – туморите са позитивни за рецептора за естроген и/или прогестерон и негативни за HER2, при високо Ki 67 (>14%), или позитивни за HER2, независимо от стойността на Ki67;
• HER2 пре-експресиращ субтип – туморите са негативни за рецепторите за естроген и прогестерон и позитивни за HER2;
• Тройно-негативен субтип – туморите са негативни за рецепторите за естроген, прогестерон и HER2 (1).
През 2015 г. тази класификация е официално приета (2), а през 2018 г. влиза като неразделна част в процеса на определяне на стадия на болестта в осмата ревизия на Tumor-Node-Metastases (TNM) класификацията (3). Така днес нищо не може да бъде казано за един карцином на гърдата, ако нямаме информация за експересията на молекулните маркери, които определят прогнозата и ръководят избора на терапия при тези болни.
Избор на терапия при болните с ранен карциномна гърдата
Често прилагането само на един вид терапия не е достатъчно за излекуването на болните. Това налага комбинирането на различни подходи – локално лечение (хирургия и лъчетерапия) и системно лечение (химиотерапия, антихормонална терапия и таргетна терапия). Вземането на решение за най-ефективното лечение изисква съобразяването на много фактори. При ранните карциноми на гърда хирургичното лечение е все още задължително. Дори и след провеждане на предоперативна системна терапия пълното изчезване на тумора на образните изследвания не може дa гарантира цялостно премахване на болестта. Поради това и хирургията остава неотменима част от лечението (4). Останалите методи на лечение, били те локални или системни, се прилагат в зависимост от разпространението на болестта и биологията на тумора. За да се обсъжда прилагането на една терапия преди или след операцията, то тя трябва да е първоначално показана при дадения пациент, тоест да има доказана полза от прилагането й.
Индикации за провеждане на системна терапия
Прилагането на антихормонална терапия при пациентите с тумори, позитивни за рецепторите за естроген или прогестерон, подобрява 10-годишната свободна от рецидив преживяемост с 12% (5). Според индикаторите за качество на грижата за болните с рак на гърдата нa EUSOMA (Европейската асоциация на специалистите в лечението на рака на гърдата, European Society of Breast Cancer Specialists) над 85% от всички пациенти с тумори, позитивни за хормоналните рецептори за естроген и прогестерон, независимо от стадия, трябва да получат хормонална терапия, за да може да се говори за качество на лечението (6). Според препоръките на ESMO (Европейската асоциация по медицинска онкология, European Society for Medical Oncology) всички болни с луминални тумори трябвада получат хормонална терапия (7). Няколко рандомизирани проучвания демонстрират ползата от неоадювантната ендокринна терапия при постменопаузални пациенти с хормон-чувствителни тумори. Резултатите от 20 рандомизирани проучвания са обобщени в метаанализ, който показва, че ендокринната терапия, дори и като монотерапия, давана предоперативно, се свързва с ефект, сравним с ефекта на неоадювантната химиотерапия (8). Този подход все още не е залегнал като препоръка в настоящите ръководства, въпреки че има все повече данни, подкрепящи и тази стратегия. За целите на последващата стартификация на болните е създадено проучването ALTERNATE, което разделя пациентите, позитивни за хормоналните рецептори и негативни за HER2, на групи в зависимост от стойността на хормоналните рецептори. Резултатите от това проучване относно 5-годишното ниво на рецидивите още не са публикувани (9).
Неоадювантната антихормонална терапия при болни с луминални тип А тумори е обещаваща практика, но точните показания за прилагането й са в процес на доизясняване. Не е такъв случаят обаче с останалите молекулни субтипове КГ, където неоадювантният подход е отдавна залегнал в практиката.
Показания за прилагане на химиотерапия има при почти всички пациенти с HER2 пре-експресиращи и тройно-негативни тумори. Изключение са някои специфични хистологични варианти на секреторни или аденоидно-кистични тройно-негативни карциноми с размер на инвазивната компонента под 5мм (7). Според съвременните насоки на ESMO в случаите, в които има индикации за провеждане на химиoтерапия, тя трябва да се приложи в пълен обем преди операцията и за това поведение има съответните причини. На първо място, провеждането на неоадювантна химиотерапия позволява близко и обективно проследяване на отговора на тумора към прилаганата терапия. Постигането на пълен патологичен отговор (ППО) се свързва с по-добра прогноза и локален контрол на болесттa (10, 11). Не на последно място, намаляването на размера на тумора преди операцията под действието на различни терапевтични схеми позволява извършването на по-щадящи операции (стига, разбира се, локализацията на тумора да бъде първоначално обозначена) (12).
Неоадювантната терапия обаче не е решение на всички проблеми на болния, защото първото нещо, което трябва да се запитаме, определяйки терапията на пациента, е: има ли той наистина нужда от съответната терапия? В този смисъл индикациите за провеждане на неоадювантна химиотерапия при болните с КГ зависят от молекулярния субтип, възрастта и придружаващите заболявания на болния и включват:
• при луминалния тип А тумори – размер на първичния тумор Т3, поне 4 засегнати лимфни възела или други индикатори за лоша прогноза;
• при луминалния тип В тумори в случаите, когато статусът на HER2 е негативен, най-често в съображение влизат генетичните тестове за определяне на необходимостта от химиотерапия;
• тройно-негативните тумори с размер над 2 см са показани за химиотерапия (7);
• HER2 пре-експресиращите тумори с размер над 2 см са показани за неоадювантна химиотерапия с trastuzumab, а при по-голям размер на тумора или позитивни лимфни възли – за двойна блокада на HER2 с trastuzumab и pertuzumab (7).
Извън индикациите за неоадювантна химио- и таргетна терапия адювантна такава биха получили и тройно-негативни тумори с размер над 5 мм и HER2 позитивни с размер 1см, и дори по-малко, ако останалите рецептори са негативни или се установят позитивни лимфни възли (7).
Така се оформят две групи болни с ранен КГ по отношение на прилагането на химиотерапия – болни с луминален тип А тумори, при които често търсим причина, за да получат химиотерапия; и болни с агресивна туморна биология (HER2 пре-експресиращи и тройно негативни), при които търсим причина, за да не получат на такава.
Индикациите за предоперативна системна терапия са пряко свързани с прогнозата на пациентите и очаквания риск от рецидив. Най-голям е рискът от прогресия на заболяването при тройно-негативните и HER2 пре-експресиращите тумори и най-нисък при болните с луминален тип А тумори (13). От друга страна, точно тройно-негативните и HER2 пре-експресиращите тумори в най-голяма степен постигат пълен патологичен отговор след предоперативна терапия (14). Точно тук идва огромното значение на неоадювантния подход при болните с карцином на гърдата. Самото провеждане на терапията преди операцията ни дава възможност да отграничим пациентите, при които дадената терапия е достатъчна, от тези, при които тя не е достатъчна. Тройно-нeгативните са сред туморите, при които най-често се постига пълен отговор на предоперативна терапия (47%) (14). В случаите, в които ППО не е постигнат, до 50% от болните рецидивират до 5-та година от проследяването, като разбира се, влияние оказват и други фактори – стадий на заболяването при диагноза (13), тумор-инфилтриращи лимфоцити (TILs) (16) и други.
Индикации за адювантна терапия след проведена неоадювантна терапия и операция
• HER негативни тумори
Проучването CREATE-X е рандомизирано, контролирано, фаза 3 проучване, което сравнява добавянето на сapecitabinе към адювантната химиотерапия със стандартните режими на химиотерапия при пациенти с HER2 негативни тумори. Както преживяемостта, свободна от заболяване, така и общата преживяемост са значимо по-дълги при болните, получили сapecitabine (17). Ефектът е най-голям при тройно-негативните тумори. Остава да се изясни ползата от сapecitabine след предоперативно прилагане на режими, съдържащи платина (7).
• HER2 пре-експресиращи тумори
С въвеждането на trastuzumab, а впоследствие и на двойната блокада на HER2 с trastuzumab и рertuzumab, нивата на ППО се повишават и достигат 46-65,2% (18-21), като най-успешната комбинация е именно тази на trastuzumab и рertuzumab, установена в проучването NeoSphere (21). Въпреки това част от пациентите, дори и сред постигналите ППО, рецидивират до 5-ата година (22). Така ескалация на блокадата на HER2 достига още по-високо ниво с прилагането на аdo-trastuzumab emtansine (T-DM1) като адювантна терапия при болни с резидуална болест. T-DM1 е антитяло, съставено от trastuzumab и DM-1 (инхибитор на тубулин полимеризацията). Първоначално Европейската асоциация по лекарствата (European Medicines Agency) го одобрява в Европейския съюз за лечение на възрастни пациенти с HER2 позитивен локално авансирал или метастатичен КГ, получавали trastuzumab и таксани (23). Решението се основава на доказателства за увеличаване на медианата на преживяемостта с близо 6 месеца в проучването EMILIA (24). От декември 2019 г. индикациите се разширяват на базата на проучването KATHERINE и вече включват и адювантно приложение. В него участват пациенти с хистологично доказан HER2 пре-експресиращ тумор, без метастази (Т1-4, N0-N3, без най-малките тумори – T1aN0 и T1bN0), при които е проведена неоадювантна химиотерапия с таксани и trastuzumab и, непостигнали ППО. Когато е прилагана двойна блокада на HER2, в 93% от случаите тя е с рertuzumab. Пациентите са рандомизирани в адювантен аспект и проследени средно 40 месеца, при което в групата, третирана с trastuzumab, се наблюдават два пъти повече рецидиви в сравнение с групата, третирана с T-DM1. От друга страна, в експерименталната група се установяват повече хепатотоксичност, тромбоцитопения, периферна невропатия, кръвоизливи и белодробна токсичност (25). От 16 януари 2021 г. T-DM1 е реимбурсирано в България за адювантно приложение при HER2 позитивни пациенти с остатъчно инвазивно заболяване в гърдата и/или лимфните възли след неоадювантна терапия на основата на таксани и HER2 таргетна терапия.
През май 2021 г. започва набирането на пациенти към проучването ATEMPT-2, което е рандомизирано фаза 2 проучване, сравняващо адювантното прилагане на trastuzumab за подкожно приложение в комбинация с рaclitaxel или T-DM1 по отношение на преживяемостта, свободна от заболяване, и далечната преживяемост на пациенти с първи стадий КГ, без засягане на лимфните възли (26).
Друг подход в лечението на резидуалната болест на HER2 позитивните тумори ни дава проучването ExteNET. То показва ползата от адювантното прилагане на neratinib при пациенти след приключването на едногодишна терапия с trastuzumab, но на цената на висока токсичност (27), което прави този избор на терапия непопулярен. Наблюдаваният ефект е по-голям при туморите с позитивни хормонални рецептори на симултантна терапия с антихормонална терапия. Допълнителен довод за по-рядкото използване на тази комбинация е липсата на данни за ефекта й при болни, получили двойна блокада с trastuzumab и pertuzumab (7). Изследването на опциите за ескалация на терапията в адювантен аспект вървят синхронно с възможностите за деескалация в неоадювантното лечение. Проучването TRAIN-2 изследва ефекта на антрациклините като част от неоадювантната химиотерапия при болни с HER2 позитивни тумори, при които терапията включва двойна HER2 блокада с trastuzumab и pertuzumab. При 48 месеца проследяване се установява, че добавянето на антрациклини към терапията не увеличава броя на пациентите, постигнали ППО, и не подобрява значимо далечните резултати (28).
Заключение
Съвременното лечение на КГ предоставя много възможности за избор на терапия. Всяка една терапия има своето специфично място и показания. Доказано е, че прилагани правилно, тези терапии водят до увеличаване на преживяемостта и качеството на живот на болните. Познаването на туморната биология и нейното значение е задължение на всички членове на мултидисциплинарния екип, ангажиран с лечението на болните с КГ. Често в България първи с онкологично болния пациент се срещат хирурзите, което налага те да познават всички възможности на съвременното лечение в областта на медицинската онкология, лъчетерапията, патологията и физиотерапията.
Библиография:
1. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: Highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011. Ann Oncol [Internet]. 2011 Aug 1 [cited 2021 Jun 20]; 22 (8): 1736–47. Available from: /pmc/articles/PMC3144634/
2. Esposito A, Criscitiello C, Curigliano G. Highlights from the 14th St Gallen International Breast Cancer Conference 2015 in Vienna: Dealing with classification, prognostication, and prediction refinement to personalize the treatment of patients with early breast cancer. In: ecancermedicalscience [Internet]. ecancer Global Foundation; 2015 [cited 2021 Jul 4]. Available from: /pmc/articles/PMC4404037/
3. Yoon EC, Schwartz C, Brogi E, Ventura K, Wen H, Darvishian F. Impact of biomarkers and genetic profiling on breast cancer prognostication: A comparative analysis of the 8th edition of breast cancer staging system. Breast J [Internet]. 2019 Sep 1 [cited 2021 Jul 4]; 25 (5): 829–37. Available from: /pmc/articles/PMC6754291/
4. Marie-Jeanne T.F.D. Vrancken Peeters, A van Loevezijn, M EM van der Noordaa, F H van Duijnhoven, C E Loo, E van Werkhoven, K K van de Vijver, T Wiersma, H AO Winter-Warnars, G S Sonke, C. Blanken BZ. Towards omitting breast surgery in patients with a pathologic complete response after neoadjuvant systemic treatment: interim analysis of the MICRA trial (Minimally Invasive Complete Response Assessment). In: San Antonio Breast Cancer Symposium; 2019 Dec 10-14. 2019.
5. Tremont A, Lu J, Cole JT. Endocrine therapy for early breast cancer: Updated review [Internet]. Vol. 17, Ochsner Journal. Ochsner Clinic; 2017 [cited 2021 Jul 3]. p. 405–11. Available from: /pmc/articles/PMC5718454/
6. Biganzoli L, Marotti L, Hart CD, Cataliotti L, Cutuli B, Kühn T, et al. Quality indicators in breast cancer care: An update from the EUSOMA working group. Eur J Cancer [Internet]. 2017 Nov 1 [cited 2021 Jul 3]; 86: 59–81. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28963914/
7. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up †. 2019.
8. Spring LM, Gupta A, Reynolds KL, Gadd MA, Ellisen LW, Isakoff SJ, et al. Neoadjuvant Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol [Internet]. 2016 Nov 1 [cited 2021 Jul 7];2(11):1477–86. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2531471
9. Ma CX, Suman VJ, Leitch AM, Sanati S, Vij KR, Unzeitig GW, et al. ALTERNATE: Neoadjuvant endocrine treatment (NET) approaches for clinical stage II or III estrogen receptorpositive HER2-negative breast cancer (ER+ HER2- BC) in postmenopausal (PM) women: Alliance A011106. https://doi.org/101200/JCO20203815_suppl504. 2020 May 25; 38 (15_suppl): 504–504.
10. Spring LM, Fell G, Arfe A, Sharma C, Greenup R, Reynolds KL, et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis. Clin Cancer Res [Internet]. 2020 Jun 15 [cited 2021 Jul 3]; 26 (12): 2838–48. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32046998/
11. Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet [Internet]. 2014 [cited 2021 Jul 4]; 384 (9938): 164–72. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24529560/
12. Spronk PER, Volders JH, van den Tol P, Smorenburg CH, Vrancken Peeters MJTFD. Breast conserving therapy after neoadjuvant chemotherapy; data from the Dutch Breast Cancer Audit. Eur J Surg Oncol [Internet]. 2019 Feb 1 [cited 2021 Jul 3]; 45 (2): 110–7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30348601/
13. van Maaren MC, de Munck L, Strobbe LJA, Sonke GS, Westenend PJ, Smidt ML, et al. Ten-year recurrence rates for breast cancer subtypes in the Netherlands: A large populationbased study. Int J Cancer [Internet]. 2019 Jan 15 [cited 2021 Jul 4]; 144 (2): 263–72. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.31914
14. Bagegni NA, Tao Y, Ademuyiwa FO. Clinical outcomes with neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy for triple negative breast cancer: A report from the National Cancer Database. PLoS One [Internet]. 2019 Sep 1 [cited 2021 Jul 4]; 14 (9). Available from: /pmc/articles/PMC6752843/
15. Huang M, O’Shaughnessy J, Zhao J, Haiderali A, Cortes J, Ramsey SD, et al. Association of pathologic complete response with long-term survival outcomes in triple-negative breast cancer: A meta-analysis [Internet]. Vol. 80, Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc.; 2020 [cited 2021 Jul 4]. p. 5427–34. Available from: http://cancerres.aacrjournals.org/
16. C D, G von M, S D-E, B L, BI H, KE W, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol [Internet]. 2018 Jan 1 [cited 2021 Jul 7]; 19 (1): 40–50. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29233559/
17. Masuda N, Lee S-J, Ohtani S, Im Y-H, Lee E-S, Yokota I, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. http://dx.doi.org/101056/NEJMoa1612645 [Internet]. 2017 May 31 [cited 2021 Jul 7]; 376 (22): 2147–59. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612645
18. Buzatto IPC, Ribeiro-Silva A, Andrade JM, Carrara HHA, Silveira WA, Tiezzi DG. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: Pathologic complete response rate, predictive and prognostic factors. Brazilian J Med Biol Res [Internet]. 2017 Jan 26 [cited 2021 Jul 4]; 50 (2). Available from: http://dx.doi.org/10.1590/1414-431X20165674
19. Krystel-Whittemore M, Xu J, Brogi E, Ventura K, Patil S, Ross DS, et al. Pathologic complete response rate according to HER2 detection methods in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant systemic therapy [Internet]. Vol. 177, Breast Cancer Research and Treatment. Springer New York LLC; 2019 [cited 2021 Jul 4]. p. 61–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144151/
20. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, Booser DJ, Thomas ES, Theriault RL, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol [Internet]. 2005 [cited 2021 Jul 4];23(16):3676–85. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15738535/
21. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, openlabel, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol [Internet]. 2016 Jun 1 [cited 2021 Jul 4]; 17 (6): 791–800. Available from:http://www.thelancet.com/article/S1470204516001637/fulltext
22. Swain SM, Macharia H, Cortes J, Dang C, Gianni L, Hurvitz S, et al. Abstract P1-18-01: Risk of recurrence and death in patients with early HER2-positive breast cancer who achieve a pathological complete response (pCR) after different types of HER2-targeted therapy: A retrospective exploratory analysis. In: Cancer Research [Internet]. American Association for Cancer Research (AACR); 2020 [cited 2021 Jul 4]. p. P1-18- 01-P1-18–01. Available from: https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/4_Supplement/P1-18-01
23. Delgado J, Vleminckx C, Sarac S, Sosa A, Bergh J, Giuliani R, et al. The EMA review of trastuzumab emtansine (T-DM1) for the adjuvant treatment of adult patients with HER2-positive early breast cancer. ESMO Open [Internet]. 2021 Apr 1 [cited 2021 Jul 8];6(2):100074. Available from: http://www.esmoopen.com/article/S2059702921000302/fulltext
24. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. http://dx.doi.org/101056/NEJMoa1209124 [Internet]. 2012 Nov 7 [cited 2021 Jul 8]; 367 (19): 1783–91. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1209124
25. von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2019 Feb 14 [cited 2021 Jul 4]; 380 (7): 617–28. Available from: https:// http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1814017
26. ATEMPT 2.0: Adjuvant T-DM1 vs TH – Full Text View – ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2021 Jul 8]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04893109
27. M M, FA H, B E, S D, B M, H I, et al. Neratinib after trastuzumabbased adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol [Internet]. 2017 Dec 1 [cited 2021 Jul 8]; 18 (12): 1688–700. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146401/ 28. van der Voort A, van Ramshorst MS, van Werkhoven ED, Mandjes IA, Kemper I, Vulink AJ, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020 May 20; 38 (15_suppl): 501–501.
Личен сайт на д-р Мариела Василева 